胺的烷基化(糟糕!)

为什么烷基化胺(又名“威廉姆森”醚合成，但为了胺)通常不会成功

• 做出更多的取代胺从一个较少取代的胺通过治疗烷基卤化物经常失败，因为产品胺是更多的亲核而不是开始胺．
• 在某些情况下，这是需要的，如形成烷基铵盐过量的烷基卤化物(如CH_3.我)
• 在其他情况下，最好的做法是使一个更取代胺从一个较少取代的胺通常是还原胺化作用。

目录

1. “威廉姆森醚合成，但对于胺”:为什么这个反应很糟糕?
2. 胺烷基化的失控列车，第1步:S_N2
3. 第二步:烷基化之后是酸碱反应…
4. 释放一种更好的亲核试剂胺:步骤3:第二个SN2
5. 第四步:另一种酸碱反应产生更好的亲核试剂
6. 失控的火车仍在继续
7. 反应趋向于在叔胺处停止。通常。
8. 摘要:胺的烷基化反应通常很糟糕。这里有一些变通办法
9. 注释，加上“详尽甲基化”
10. (高级)参考资料和进一步阅读

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1.为什么这种反应很糟糕?

碱度的变化趋势胺举例说明为什么化学如此有趣;它能在特定情况下破译各种一般因素之间的微妙权衡，这让化学家们兴奋不已。奇迹开始变得显而易见。
- - - - - -奇怪的波函数(灰Jogalekar)

今天，我们就来聊聊如何制作胺．这并不像你想象的那么简单。

看看你是否能在下面的技能测试问题中填空:

让我们回顾一下这个思考过程。我们需要形成碳氮键。N (NH_3.有孤对和有善亲核试剂．就像威廉姆森醚合成，也许我们可以用an烷基象溴乙烷的卤化物(CH_3.CH₂Br)砰!完成．

但事实并非如此。用一位深入研究过这个问题的科学家的话来说:

“溴乙烷和氨的相互作用……在很大程度上有助于三乙胺的形成”。

［裁判:沃纳,j .化学。Soc。1918，第899页]

原矿的形成胺通过氨的烷基化反应是一个非常低的反应。（由于…的原因经济wE通常希望使用形成一种高收率主导产物的反应，以避免繁琐的分离:这是不合格的。)

这就是学习有机化学乐趣的一部分。就在你认为你可能已经把事情弄清楚了的时候，一个曲线球出现了。

为什么这种反应。我找不到更好的词了，烂?

2.胺烷基化的失控列车，第1步:S_N2

我们来看看氨溶液与溴乙酯结合的第一个反应:亲核取代(通过S_N2机制)

3.步骤2:烷基化之后是酸碱反应

到目前为止一切顺利。我们形成了碳氮键。由于反应是在过量的氨，酸碱反应可以导致至少一些的中和铵盐，给我们中性的原液胺．

现在我们有了主反应胺．我们做完了，对吧?

没那么快。看，相对于取代反应，酸碱反应很快，所以这个脱质子事件会在第一个事件之前发生取代反应已经消耗了所有剩下的溴乙烷。

这就意味着乙胺会和溴乙基存在于同一个烧瓶中。

所以呢?

4.第三步:酸碱反应释放出一种比起始胺更好的胺亲核试剂

乙胺本身就是好的亲核试剂．事实上，它甚至更好亲核试剂而不是氨本身，因为给电子烷基集团[链接:影响胺基性的5个因素］

有多好?如果我们使用pK_一个H作为代理亲核性(很合理，因为空间位阻在这里不是一个因素)我们有一个pK_一个乙胺的H为10.7，而NH为9.2_3.．大约是10^1.5＝亲核性提高30倍．

由第一个S生成的乙胺_N2会开始吞噬溴乙基，而不是NH_3.！

我们创造了一个怪物!

通过GIPHY

即使我们试图用(比如说)超过15倍的nhh来堆叠甲板_3.时，乙胺的反应仍会加快(30/15)= 2倍。[这就是沃纳所做的;EtNH的产率₂在这些条件下是34%，而在只有1当量的NH时是11%_3.．］

5.第四步:另一种酸碱反应产生更好的亲核试剂

现在我们有了二乙胺产物在过量碱的存在下，这至少会导致二乙胺的形成。

你知道这意味着什么吗?另一个亲核试剂能与NH竞争的产品_3.剩下的溴乙基。

如何亲核性与氨和乙胺相比?

的pK_一个二乙胺的H约为11.0，因此它比乙胺亲核性稍强!

6.失控的火车仍在继续

二乙胺，更强亲核试剂比氨和乙胺都快，与剩余溴乙烷的反应速度比这两种都快。这将形成三乙基溴化铵，然后可以去质子化(使用任何一种胺溶液中的碱)形成中性的三乙胺。

现在我们有三个亲核胺所有物种同时在溶液中游动，在所有溴乙烷被消耗掉之前。

这个汤含有多种成分胺这种反应被我的朋友杰夫在他的实验笔记本上称为“BFM”。(“B”代表“大”，“M”代表“混乱”....)

7.反应趋向于在叔胺处停止。

“脱缰的列车”通常停在第三站胺阶段。在这种情况下，pK_一个三乙胺的H是10.75，比二乙胺小一点。回想一下pK_一个H是指碱度，不是亲核性: NEt的基本度_3.由于溶解度的降低而减弱共轭酸在水里。［更多的在这里］．］

的亲核性三乙胺的能量小于二乙胺的能量胺主要是因为三乙胺氮三级，增大空间位阻，降低反应速率。

因此，形成了叔碳胺从二次胺因此，通过烷基化，在很大程度上免除了我们广泛的"胺烷基化是垃圾"的说法。

8.摘要:胺的烷基化通常很糟糕。这里有一些变通办法

否则，必须使用变通办法。有很多。叠氮化物是很好的亲核试剂例如，它们可以被烷基化而不发生反应并被还原为胺之后。的加布里埃尔Synthesi年代是另一种解决办法。

那文章开头的技能测试问题呢?

这是一个大多数有机化学家都认为是最好的反应方式胺:一种叫做还原胺化作用。

这里有一个小的预览。

我们将在下一篇文章中讨论这个反应是如何工作的还原胺化反应．

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笔记

注1。氨的烷基化主要在叔烷基处停止胺阶段。

虽然高等胺倾向于亲核性不如次级亲核性胺，它们仍然是亲核试剂，当处理过量时烷基在强制条件下它们可以转化为卤化物第四纪铵盐．

最好的例子是甲基碘化反应，叫做详尽的甲基化。回忆一下卤代甲基是反应最快的烷基S中卤化物_N2个反应，因为它们的空间位阻小。

治疗胺大量过量的碘化甲酯会导致它们的四元化合物铵盐。我们将在以后的文章中看到，这些四元铵盐在消除反应(以及很少的取代反应)中表现为极好的离去基烯烃，特别是在霍夫曼消除．

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(高级)参考资料和进一步阅读

1. 乙胺和二乙胺的制备
   埃米尔·阿尔方斯·维尔纳
   j .化学。Soc。反式．1918，113, 899 - 902
   DOI：10.1039 / CT9181300899
   氨与溴乙基烷基化合成烷基胺的早期报告，第二段以“这是一个错误的过程，因为它在很大程度上有助于不太有用的三乙胺的形成，从而损失了初级和次级碱的产量”。
2. 铯效应:直接n -烷基化的高化学选择性胺
   Ralph Nicholas Salvatore, Advait S. Nagle和Kyung Woon Jung
   有机化学杂志２００２，67(3), 674 - 683
   DOI:1021 / jo010643c
   的选择性单烷基化胺是可能的，只要你知道怎么做。
3. 高效、选择性的n -烷基化胺用锰钳形配合物催化的醇
   Saravanakumar Elangovan, Jacob Neumann, Jean-Baptiste Sortais, Kathrin Junge, Christophe Darcel和Matthias Beller
   自然通讯2016, 7:12641
   DOI：10.1038 / ncomms12641
4. 二级和三级的选择性合成胺的还原N‐烷基化腈和N‐烷基化胺而且铵钌配合物催化甲酸酯
   Iryna D. Alshakova, Georgii I. Nikonov博士
   ChemCatChem2019，11(21), 5370 - 5378
   DOI：10.1002 / cctc.201900561
   两篇论文基本上都是关于相同的反应。这些反应的机理表明，它基本上是一个“一锅”还原胺化反应。的酒精是氧化在原地和过量酒精用作还原剂。
5. n -烷基化胺使用烷基卤化物:直接生成三级胺在微波照射下
   Jua Yuhong和Rajender S. Varma
   绿色化学,2004，6, 219 - 221
   DOI：10.1039 / B401620C
   本文论述了二级烷基化反应胺收益率三级胺,很明显。但更重要的是，第四纪铵盐的形成很困难;这篇论文没有报道任何四元铵盐形成后，甚至延长微波加热二次胺过剩的烷基卤化物。