胺
还原胺化反应
最后更新:2022年9月21日|
做替换胺通过还原胺化
- 直接烷基化胺与烷基卤化物是一种难以控制的反应。
- 一种非常有效的替代方法是形成亚胺一个胺用合适的醛或酮，然后将亚胺还原为an胺。这叫做还原胺化反应避免了多重烷基化的问题。
- 一个常见的还原剂用于此用途的是氰化硼氢化钠(NaBH3.CN)，在醛的存在下可以选择性地还原亚胺。许多其他的减少代理（NaBH4，NaBH(OAc)3.等等)也可以使用。
- 可以先从初选开始胺然后进行两次连续的还原胺化反应，得到一个叔基胺。
- 还原胺化作用不能使氮与芳香环形成键。
目录
1.如果直接烷基化不起作用，我们如何制造这种胺?
假设你有一个初选胺如苄胺和想要制造的N-methylbenzylamine。你是怎么做到的?
用烷基化剂(如碘化甲酯，CH)直接处理苄胺3.I)将导致不需要的第三系的大量形成胺(即。迪烷基化)。
是的，你可以试着把副产物分离出来胺它是叔碳形成的胺但我们不会满足于10-30%的收益率。分离混合物在纸上很好，但是(相信我)这在实践中确实是一种痛苦。还有别的办法吗?
2.还原胺化拯救
进入还原胺化!
而烷基化可以发生多次胺，亚胺在给定条件下只形成一次胺。一旦亚胺形成，C=N键就会被还原，给我们一个新的烷基基团连着氮。
这是一种更可控的形成氮碳键的方式。
我们先前已讨论亚胺的形成(见文章:亚胺-性质，反应，机理）.为了复习一下原理，徘徊在这里然后会弹出一个图像(链接）.
亚胺形成后，必须还原为胺。使用熟悉的东西是可能的还原剂硼氢化钠（NaBH4）对于这个过程。你们可能还记得NaBH4用于还原醛类和酮类。
还有另外两种常用还原剂用于还原性胺化:氰化硼氢化钠(NaBH3.CN)和三乙酰氧基硼氢化钠(NaBH(OAc)3.）.就我们的目的而言，它们可以被认为是相同的。在实践中,NaBH3.CN比NaBH4。
[为了讨论原因NaBH3.CN往往是一个更好的选择NaBH4,请参阅注2。在下面的方案中，我们将使用NaBH3.CN,但NaBH4和NaBH(OAc)3.可以被认为是同样有效的。]
3.应用还原胺化
还原胺化用途极为广泛，可用于安装种类繁多的不同产品烷基的组胺。好的部分是，这些组只存在一次。
下表显示了甲基，乙基，丙基，丁基和苄组可以安装在胺，通过使用适当的醛。(请注意，还原胺化并不适用于安装苯基组。为什么不呢?注1。]
4.酮类也有作用
酮呢?他们也工作!雇佣一个酮会不会导致一个分支烷基取代基在胺。例如，使用丙酮在接下来的还原性胺化给出了一个异丙基组。
5.序贯还原氨基
还原性胺化反应的另一个有用的特征是两个(如果是从氨开始，则是三个)还原性胺化反应可以依次进行。比如叔碳的合成胺在下面。
重要的是，反应的顺序在这里并不重要。我们可以先用苯甲醛做第一次还原胺化反应，然后丙酮其次，还是得到了同样的产品。
6.分子内还原性酰胺化
最后，还有分子内的情况，这似乎总是让学生们头疼。如果一个分子同时含有和胺和一个羰基，那么它就可以循环给出一个环胺。
当画出环形成的产物时，我强烈建议数一数你的碳。我见过很多学生在重画时犯错误，所以花时间仔细检查一下，确保没有遗漏任何内容是非常值得的。
7.向后工作:计划还原胺化
这可能需要一些时间来理解，但还原胺化是一种非常强大的制造方法胺。
如果你能从一个胺生成物到初始物质的样子。
看下面的三级胺。它连着三个碳，我们可以标记为a, b和c。每个N-C键都可能通过还原胺化反应形成，因为它们都有c - h键。
这意味着有三种可能的方法胺通过还原胺化，全部可以接受!
简而言之，还原胺化反应是一种非常有效和有用的形成机制胺。
笔记
注1。安装一个苯基组(见上文)?用于形成氮和sp之间的键2-杂化碳(例如:烯烃或苯基基团)或氮和sp杂化碳(例如。炔烃)，还原胺化就不起作用了。
想想看。注意，氮上的碳没有碳氢键。因此，我们不能用氢化物源还原C=N键。
人们必须求助于其他技术。Buchwald-Hartwig交叉耦合就是其中之一。
然而，这种试剂有一个小问题。如果NaBH4最终会减少醛或酮在它有机会和亚胺反应之前?这将导致收益率下降。[在实践中，通过给亚胺足够的时间形成，然后加入，可以在一定程度上减少这一点NaBH4。]
一个更好的方法是使用稍微弱一点的还原剂氰化硼氢化钠(NaBH3.CN)。
为什么使用较弱的还原剂？
回想一下，亚胺的形成最好在轻度酸性条件下(pH值4或5)进行。[在微酸性pH值下羰基氧被质子化，加速了加成的速率羰基碳;如果解决方案是太然而，酸胺亲核试剂会转化为它的(非亲核的)共轭酸,一个铵如果是盐，就不会发生反应。
一旦亚胺在pH值为4-5时形成，其中一些就会转化成共轭酸，一种亚胺盐。
使用的好处NaBH3.CN不够强还原剂来还原醛或酮，但它是足够强亲核试剂还原亚胺离子。因此更多的是开始醛/酮会不会转换成胺。[这在处理非常珍贵的样品时尤其重要醛］．
测试你自己!
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(高级)参考资料和进一步阅读
- 氰氢硼酸盐阴离子作为一种选择性还原剂
理查德·f·波奇，马克·d·伯恩斯坦，h·杜邦·德斯特
美国化学学会杂志1971年,93(12), 2897 - 2904
DOI:1021 / ja00741a013
第一次报告的使用NaBH3.CN作为一个还原剂还原胺化。 - 一种改进的还原烷基化方法胺使用异丙氧钛和氰化硼氢化钠
罗纳德·j·马特森，卡尼·m·范，大卫·j·莱克和肯尼斯·a·考恩
有机化学杂志1990年,55(8), 2552 - 2554
DOI:1021 / jo00295a060
Ti (OiPr)4可以用作路易斯酸来激活酮/醛对加法胺生成的亚胺可以被还原原位通过NaBH3.CN是还原胺化反应。 - 三乙酰氧基硼氢化钠还原胺化醛和酮。直接和间接还原胺化工艺研究
Ahmed F. Abdel-Magid, Kenneth G. Carson, Bruce D. Harris, Cynthia A. Maryanoff和Rekha D. Shah
有机化学杂志1996年,61(11), 3849 - 3862
DOI:1021 / jo960057x
NaBH(OAc)3.也可以用作a还原剂在还原胺化程序中作为替代NaBH3.CN，如果人们关心产品或废物流中的氰化物离子浓度。 - 一种可扩展的生产路线的发展独联体- n -苄3-methylamino-4-methylpiperidine
David H. Brown Ripin, Stefan Abele, Weiling Cai, Todd Blumenkopf, Jeffrey M. Casavant, Jonathan L. Doty, Mark Flanagan, Christian Koecher, Klaus W. Laue, Keith McCarthy, Cliff Meltz, Mike Munchhoff, Kees Pouwer, Bharat Shah，孙建民，John Teixeira, Ton Vries, David A. Whipple和Glenn Wilcox
有机工艺研究与开发2003年,7(1), 115 - 120
DOI:1021 / op025599x
OPRD是可靠程序的重要来源，因为放大反应需要坚固，高产，不需要外来溶剂或超化学计量量的过于昂贵的试剂，并有简单的纯化程序(尽可能避免色谱)。 - 硅凝胶和硼氢化锌一锅还原胺化共轭醛和酮
Brindaban C. Ranu, Adinath Majee和Arunkanti Sarkar
有机化学杂志1998，63(2), 370 - 373
DOI:1021 / jo971117h
锌(黑洞4）2也可以用作a还原剂在还原胺化反应中。 - 二氢呋喃基和二氢吡喃基甲醇氧离子引发Pinacol重排过程中与碳原子插入相关的单立体分化
里奥·a·帕奎特，詹姆斯·c·兰特，杰弗里·n·约翰斯顿
有机化学杂志199762(6), 1702 - 1712
DOI:1021 / jo962019j
Leo Paquette教授证明了在pinacol型重排中立体分化是可能的。 - α苯乙胺
小约翰·c·罗宾逊和h·r·斯奈德
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用NH还原胺化3.随着胺。 - Buchwald-Hartwig胺化25周年:发展，应用和展望
Paola A. Forero-Cortés和Alexander M. Haydl
有机工艺研究与开发2019，23(8), 1478 - 1483
DOI：10.1021 / acs.oprd.9b00161
简要介绍了Buchwald-Hartwig胺化技术的发展、应用和前景。OPRD(连同有机合成)是一个寻找可靠和强大的反应的好地方，因为这是过程化学中最受重视的，当进行大规模的反应时。
好的文章!错字:还原性维持->还原性胺化
谢谢你！该死的自动更正。
我们感兴趣的是在氢分压下，二级脂肪胺与甲醛的还原胺化反应，而不是固体还原剂。
同样令人感兴趣的是利用DMA直接将初级脂肪腈转化为二甲烷基胺。这一点在现有的文献中似乎没有得到很好的描述。
在工业规模上，转化率和产量超过95%是很重要的。
喜欢你的帖子!
关于还原性酰胺的简明透彻的解释。谢谢!
很高兴对你有用，乔什，谢谢!
我有一个问题。
如何解释(质子化)羰基与NaBH3CN之间亚胺(亚胺离子)反应性的不同?
亲电试剂是碳，对吧?碳上的部分正电荷越多，它的亲电性就越好，对吧?现在画出亚胺的共振形式把碳氮键上的电子对移到氮上。接下来，画出共轭酸(亚胺)，做同样的事情。你认为两者之间哪种共振形式更稳定?这就是你的答案。
最重要的是，氮的质子化导致了更大的共振形式碳上有一个正电荷，它更亲电。
在“应用还原性胺化”下的表格中，“使用的甲醛”中显示的苯甲醛有一个额外的CH2。
谢谢你！将修复。
LAH能把亚胺还原成胺吗?
我了解到，通常在进行还原胺化时，必须使用过量的胺。这是为了增加亚胺的收率吗?
如果是，那么使用过量的醛/酮也可以吗?
嘿，布兰妮——在加入氢化物源之前，你想用过量来确保胺有机会首先与所有的醛/酮反应。一旦加入氢化物源，剩下的任何醛/酮都将被还原为醇，使其在该过程中无用。
“连续还原氨基化”这一节不是与“烷基化可以在胺上发生多次，亚胺只能在给定胺上形成一次”的说法相矛盾吗?
啊。是的，我知道你问题的来源了。也许我应该写"在同一个反应容器中"
在烷基化反应过程中，胺可以被烷基化，然后该产物可以再次烷基化。所以当你试着分离产物时，你可能会发现已经发生了多个烷基化反应。
在还原胺化反应中，亚胺在同一个反应容器中只会形成一次，一旦它们被还原，反应就结束了。只会形成一个新的碳氮键。
现在，一旦你分离和纯化了产物，如果它是伯胺或仲胺就没有什么能阻止你用不同的醛进行二次还原胺化。
明白吗?
伟大的文章。
如果能有一些推荐信就太棒了。我对NaBH3CN部分特别感兴趣。
谢谢你！
我会查《有机合成试剂百科全书》我看到的原始参考资料是Borch。刘国强等。中国海洋学报，1997,33,2897。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ja00741a013
嗨，不错的帖子。不过，我想评论一下你在这里的一个常见误解。从上图:
“回想一下，亚胺的形成最好在弱酸性条件下进行(pH值为4或5)。[在弱酸性条件下，羰基氧被质子化，加快了羰基碳的加成速度;然而，如果溶液太酸，胺亲核试剂就会转化为它的(非亲核)共轭酸，一种铵盐，就不会发生反应。”
质子化胺的pka值为9-12，而质子化羰基的pka值为-6左右。因此，在弱酸性溶液中，羰基与胺相比根本不会发生明显的质子化。这个机制的第一步是胺加到羰基上。温和的酸度有助于氧在加入胺后迅速质子化，并促进质子转移以去除水。至少我是这么理解的。phys org已经有一段时间了。大多数文本在这一点上也是错误的。
我喜欢你的引用，对老师和学生来说是很棒的资源!
欢呼,
低潮
谢谢，我将它添加到我的更正队列!虽然我可能弄错了，我看到质子化羰基的pKa值大约是-2左右。不过，这大约需要穿越15个数量级，所以你在这一点上是正确的。
我认为这也更有意义，酸“在加入氧后能迅速质子化。而不是让羰基提前质子化。但是，为什么这种机制在这么多的文本中以这种方式出现呢?当然，作者知道羰基氧和胺(这是碱!)之间巨大的pKa差异。我想知道在某些溶剂中羰基是否会优先质子化?我用二氯甲烷作为这个反应的溶剂，在加入少量醋酸的情况下反应速度提高了一倍。在任何情况下，反应机制往往只是很好的猜测，如果检查得太仔细，会有很多矛盾。
谢谢你！我正在做笔记，研究这一步并改正。
谢谢你让有机化学变得容易理解，你的工作令人印象深刻。
有个问题，羰基中有h时，反应是通过烯胺中间体还是总是倾向于向亚胺离子发生互变异构?在第一种情况下，NaBH3CN还是最好的还原剂吗?
它可以形成烯胺，但在酸的存在下，烯胺和亚胺之间会达到平衡。只要亚胺形成，还原就会发生。