卤仿反应

卤仿反应

• 当一个甲基酮用碱和卤素(例如I₂、溴₂或者Cl₂)它被转换成羧酸，连同一个三卤甲烷(HCX_3.）
• 反应继续进行三个连续的去质子化和卤化循环α碳，其次是基的添加羰基排除CX_3.作为一个离去基团．
• 这是a氧化的一个罕见例子酮到一个羧酸，这是可能的，因为(-)CX_3.离子很好离去基团并且可以被NaOH取代。

目录

1. 酮、“α”碳以及“可Enolizable”的含义
2. 烯醇酯是良好的亲核试剂:α -氯化作用
3. Haloform反应具有“饼干怪物”的特征
4. 再经过两次脱质子/氯化循环得到三卤甲基酮
5. 的致命一击强碱三卤甲基酮的裂解反应
6. 摘要:卤仿反应
7. 笔记
8. 测试你自己!
9. (高级)参考资料和进一步阅读

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1.酮、“α”碳以及“可Enolizable”的含义

一个酮是一个羰基两边有两个碳原子的基团(C=O)。碳直接连着羰基碳被称为α"碳，这两个键是"β"碳，这三个键是"γ等等。［注1再保险:ωω)

酮上有碳氢键α碳是“enolizable”;不仅仅是平衡烯醇互变异构体是可能的，但强碱可以使其脱质子α碳给予它共轭碱，我们称之为an烯醇化物．

酮的α碳上的C-H键是异常酸性的(pK_一个最简单的酮， 2-丙酮，在水中约为19 [注2为裁判a)由于脱质子作用产生的负电荷可以通过与氧原子的共振而离域，而氧原子由于其较高的电负性在稳定负电荷方面具有优势。

2.烯醇酯是良好的亲核试剂

烯醇酯是很好的亲核试剂。有趣的是，尽管氧上的负电荷更稳定，烯醇酯却倾向于在碳原子上以亲核试剂的形式反应[注3- - - - - -但也不总是这样!]。也就是α碳往往是化学键形成的地方。[值得回忆一下Grossman的“次优”规则:“次优”共振形式通常是反应性目的中最重要的。这和其他有用的掘金可以在这本书］．

烯醇酯作为亲核试剂的例子很多，其中包括Aldol和Claisen缩合，烯醇酯的烷基化，Michael反应等。

与今天相关的是烯醇化物在卤素，如氯(Cl₂)会产生“alpha-chloro”酮,下面。

3.Haloform反应具有“饼干怪物”的特征

在现代光谱技术出现之前的日子里碘仿测试被广泛用于甲基酮的鉴定。它仍然在一些本科教学实验室中使用，因为它便宜而且容易做:只需搅拌一个酮含有碘和碱(NaOH)，阳性测试很快就会奖励化学家一种臭黄色沉淀物。这种臭沉淀物是碘仿。

碘仿试验就是一个例子卤仿反应，它使用多余的由碱(通常是氢氧根)和多余的生成a羧酸还有一个haloform。

haloform反应的有趣之处在于第一个产物-halo酮-本身酸性更强而不是开始的甲基酮，这意味着它将在起步阶段的竞争中胜出酮对于可用的基础［记住其中一个影响酸度的关键因素就是附近存在一个吸电子基团，比如Cl这样的卤素。］

其卤化后烯醇化物，产生二晕酮是依次的酸性更强而不是它的两个前体(多亏了原子上的两个吸电子基团α碳)，这意味着它将在竞争中胜出这些碱是酮。

让反应停止在“只有一个”卤化有点像让饼干怪物吃“只有一个”饼干。这个过程一直持续到Cookie Monster被填满或者所有的Cookie都被消耗掉。

通过GIPHY

[另外两个具有“饼干怪物特征”的反应例子是胺的烷基化,在酯中加入格氏胶］

直到甲基上所有的C-H键都被卤素取代，饼干怪物才会完成!

把所有的碳氢键都换成碳氯键会得到一个非enolizable酮它不能进一步去质子化。

这通常不是人们所认为的“精心控制”，特别是考虑到所涉及的平衡[注6］．

在那里是使α -卤化反应停止于添加单个卤素原子的方法，通常是通过添加一个等效的强碱[例如。二异丙酰胺锂]形成烯醇化物然后在精心控制的条件下加入亲电卤素。［注5举个例子］但这不是我们在这里讨论的。

4.再经过两次脱质子/氯化循环得到三卤甲基酮

让我们从-氯开始，详细介绍剩下的机理酮以上。虽然我们要用Cl₂接下来，这个反应也和Br反应₂和我₂，以及亲电卤素的其他来源。［注意4］

在卤代甲烷反应的条件下，三个连续的去质子-卤化循环总共发生，这意味着氯原子还有两个循环要进行。

的alpha-chloro酮由NaOH和Cl形成₂估计有pK_一个大约16个[裁判]，使其酸性比开始的甲基强1000倍酮．

所以在氢氧化钠存在的情况下，氯酮很容易脱质子生成烯醇化物：

的烯醇化物会和任意Cl₂现在，给出α二氯酮:

与两个电子抽离氯，这个酮比一氯还要酸;［请注意7]。去质子化烯醇化物更简单:

最后发生第三次氯化反应:

在这一点上，你可能认为反应结束了。毕竟，碱已经没有质子可以被移走了，对吧?

5.的致命一击强碱三卤甲基酮的裂解反应

现在到了有趣的部分。最后一个相当于基地攻击羰基碳，给水合物［或者更具体地说，是共轭碱的水合物］．

然后是致命一击．通常情况下,烷基基团是极差的离去基因为碳在稳定负电荷方面很差[回想一下，离去基是弱碱- - - - - -什么是好的离去基］．但是，因为3个氢被换成了3个氯，这就不再是an了普通的烷基碳!这是一个碳连着三个吸电子的原子，这极大地稳定了碳上的任何负电荷。结果是(-)CCl_3.实际上是一个很好的离去基团！［注8］

所以在最后一步，一个新的碳氧键形成，碳碳键断裂，形成a羧酸．

最后一步是记账。由于我们有强碱(NaOH)以及三卤甲基阴离子，因此羧酸(pK_一个的约4)会被强碱脱质子而生成水。一旦反应完成，用温和的酸淬灭，给我们羧酸产物和卤代烷［我们这里是氯仿］

6.摘要:卤仿反应

在学习氧化反应时，你们可能还记得酮通常不会被氧化而醛会被氧化成羧酸。haloform反应是a的净氧化的一个罕见的例子酮给…羧酸．(另一个例子是Baeyer-Villiger氧化这给了酯类从酮)

然而，也有一些限制。对于我们的目的，卤代烷反应只适用于甲基酮。

其他烷基酮会发生卤化，但不会发生裂解羧酸．

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笔记

注1．有时术语ω (ω)被用来指终端链的末端。

注2。本文的来源是克雷斯基，通过汉斯·赖希的页面。https://pubs.acs.org/doi/10.1021/ar00170a005

注3。C-与O-的讨论亲核性烯醇酸酯的含量是目前我们所不能讨论的。为了介绍有机化学的目的烯醇化物碳几乎总是亲核试剂；一个例外是烯醇酯的硅酰化(例如与TMSCl)发生在氧气上;O-Si键非常强。

注4。尽管Cl₂、溴₂，而我₂在碱性溶液中，它们几乎肯定以次盐NaOCl, NaOBr和NaOI

注5。一个很好的方法就是乔治。(1个等价物)然后国家统计局或溴₂：

注6。这个反应的平衡极其复杂，为了简单起见，我们跳过了许多细节。不仅存在酸碱平衡α碳的酮，每个酮和它们的水合物(和脱质子水合物)之间也有平衡。为了让事情变得更有趣，还有潜在的S_N氢氧根离子和C-Cl键发生2次反应，生成羟基酮!这篇论文给出所涉及的复杂性的准确概念。

注7。找不到一个pK_一个这里，但肯定小于16。

注8。的pK_一个氯仿的含量估计为15.7和24，这取决于方法(重要的是，溶剂)。(见Ref 11如果你想到(-)CCl_3.就像一个离去基团(-)哟₂CH_3.你不会走远的。

注意9。多亏了斯科特·k·西尔弗曼而且亚历克斯速度帮助我们找到pK_一个氯仿。

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测试你自己!

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(高级)参考资料和进一步阅读

1. Ueber die Verbindungen, welche durch die Einwirkung des chlorors auf醇，乙醚，ölbildendes气体和信号
   李比希的
   理论物理。化学。1832，One hundred.(2), 243 - 295
   Haloform反应是已知的最古老的反应之一——这篇论文可以追溯到1832年!Justus von Liebig报道了氯醛(三氯乙醛)与Ca(OH)的反应。₂生成氯仿(CHCl_3.)和甲酸钙。
2. 卤仿反应。
   雷诺·c·富森和本顿·a·布尔
   化学评论193415(3), 275 - 309
   DOI：10.1021 / cr60052a001
   卤仿反应的早期回顾和历史展望。卤代烃反应的几个例子有机合成，一组可靠的制备有机化合物的方法:
3. β萘酸
   M. S.纽曼和H. L.霍姆斯
   Org。Synth。 1937，17, 65年
   DOI：10.15227 / orgsyn.017.0065
4. β,β-DIMETHYLACRYLIC酸

   李·欧文·史密斯，w·w·普里查德和利奥·j·斯皮兰
   Org。Synth。 1943，23, 27岁
   DOI：10.15227 / orgsyn.023.0027
5. β,β-DIMETHYLGLUTARIC酸
   沃尔特·史密斯和杰拉德·l·麦克劳德
   Org。Synth。 1951，31, 40
   DOI：10.15227 / orgsyn.031.0040

   如果有另一个吸电子基团稳定其上的负电荷，非甲基酮上就会发生类似卤代烷的反应离去基团！

6. 3β-ACETOXYETIENIC酸
   j·斯汤顿和e·j·艾森布劳恩
   Org。Synth。 1962，424
   DOI：10.15227 / orgsyn.042.0004
7. 氯化反应丙酮:完整的动力学分析
   彼得·格思里，约翰·科萨
   加拿大化学杂志，1986，64(6): 1250 - 1266
   DOI:10.1139 / v86 - 208
   卤代烃反应的平衡丙酮在这里进行了非常详细的研究，包括许多副反应的速率常数，例如水合物形成。的pK_一个估计为15.74;没有给出二氯丙酮的估计。
8. 2,2,2-三氯-1-芳基酮碱式水解机理研究
   Cesar Zucco, Claudio F. Lima, Marcos C. Rezende, Jose F. Vianna和Faruk Nome
   有机化学杂志198752(24), 5356 - 5359
   DOI：1021 / jo00233a009
   详细研究了2,2,2-三氯酮的基本裂解反应，即卤仿反应的第二步。
9. 三卤苯乙酮的碱性裂解
   彼得·格思里，约翰·科萨
   加拿大化学杂志，1990，68(9): 1640 - 1642
   DOI:10.1139 / v90 - 255
   这是上面参考文献3中工作的延伸，也研究了三溴酮和三氟酮。有趣的是，尽管人们可以从电负性预测，三氟苯乙酮的裂解比三氯苯乙酮的裂解慢，而三氯苯乙酮的裂解比三溴苯乙酮的裂解慢(1:2.1 x 10^6: 2.6 x 10^8)。作者指出，这是根据HCF3、HCCl3和HCBr3的交换率发现的顺序得出的。同样令人感兴趣的是三氟乙酰苯酮的裂解是通过a发生的水合物二硝酸钠，而三氯和三溴苯乙酮可能通过a裂解水合物mono-anion。
10. 卤代碳离子形成的相对速率
    杰克·海恩，诺伯特·w·伯斯克，米尔德里德·海恩和保罗·b·兰福德
    美国化学学会杂志195779(6), 1406 - 1412
    DOI：10.1021 / ja01563a037
    惊喜!卤代烷与I反应更快₂和Br₂而不是Cl₂“α -卤素促进碳离子的形成，其顺序为I ~ Br > Cl > F.所观察到的顺序被认为是感应效应、极化性和d轨道共振的某种组合。”
11. 多氟烃的酸度。2六氟丙烷，三氟乙烷和卤代烷。中等碳离子稳定性和几何结构
    Kenneth J. Klabunde和Donald J. Burton
    美国化学学会杂志197294(17), 5985 - 5990
    DOI：10.1021 / ja00772a008
    氯仿的酸度估计在15.7左右。多亏了@sksilverman为了小费。
12. 芳基trifluoromethyl酮水合物作为羧酸的前体和酯类
    安东尼奥·德尔加多，乔恩·克拉迪
    四面体的信1992，卷33(20)第2789-2790页
    DOI:1016 / s0040 - 4039 (00) 78858 - 7
    这是一篇非常有趣的论文，因为它表明三氟苯乙酮(便宜且容易获得)可以作为一种方便的CF来源_3.^{- - - - - -}．作者没有讨论它，但是CF_3.^{- - - - - -}可被其他亲电试剂捕获并用于合成目的。